既往对于放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），一直缺乏足够有效的治疗手段。近年来，随着新型靶向药物的逐步研发与临床循证证据的不断积累，以索拉非尼和仑伐替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MKI）在RAIR-DTC的治疗中展现了令人欣喜的疗效。在刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上更是公布了多项靶向治疗在RAIR-DTC的研究结果。尽管如此，RAIR-DTC的临床诊疗仍存在较多的争议，还有很多尚待解决的问题。 本文将着重阐述RAIR-DTC界定的要点，梳理启动靶向治疗的决策原则，分析靶向治疗药物选择的考量，与广大同道共同探讨，以期为甲状腺癌患者的精准诊疗提供更多思路。 王任飞 教授 主任医师 硕士生导师 天津医科大学总医院 争议与共识：RAIR-DTC的界定
RAIR-DTC的界定需结合核医学、影像医学、肿瘤学、内分泌学等多学科进行综合判断。通常，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）刺激状态时，出现下列情形之一即可界定为RAIR-DTC：①转移灶不摄碘（即首次131I治疗剂量全身显像中甲状腺床外无摄碘灶；②原本摄碘的功能性转移灶在131I治疗后逐渐丧失摄碘能力；③部分转移灶摄碘，而部分转移灶不摄碘且可被18FDG PET或CT等影像学手段所显示；④摄碘转移灶在经过多次131I治疗后虽然保持摄碘能力但仍出现病情进展。
需要注意的是，目前RAIR-DTC的界定是基于以上描述的特定临床情形而非病理上的改变，出现这些临床情形仅能说明继续采取单一的131I治疗难以给患者带来充分获益，而并非是终止131I治疗的指征。界定RAIR-DTC后，临床医师应根据患者病情进展情况来选择治疗策略，如TSH抑制治疗下随诊观察、其它局部治疗、系统治疗或联合治疗等。
此外，以上所描述的4种情形，对于诊断性全身显像（Dx-WBS）的应用价值，以及131I治疗后发生进展的时间间隔尚未达成共识，故对于RAIR-DTC的界定仍存在争议。
权衡利弊：启动靶向治疗的临床决策原则
如前所述，患者如果被界定为RAIR-DTC后，临床医生应根据患者的综合情况来考虑下一步的治疗策略。近年来，靶向药物的问世毫无疑问为不适宜接受局部治疗的复发/转移性RAIR-DTC患者提供了新的治疗选择。研究显示，靶向治疗可有效控制疾病进展，并可在一定程度上延长患者的总生存期。因此，国内外权威指南，例如美国甲状腺协会（ATA）指南、欧洲甲状腺协会（ETA）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均对MKI药物进行了推荐。但由于缺乏高质量的循证依据，各大指南对于靶向治疗启动时机的描述并不清晰，且存在差异。
图1 ESMO指南(2019版)
一般来说，启动靶向治疗的关键考量因素包括转移灶的部位、肿瘤的负荷以及肿瘤的生长速度。此外，肿瘤相关症状、ECOG评分、药物相关不良反应、患者意愿等因素也应综合考虑。当患者出现肿瘤相关临床症状、病灶邻近或累及重要组织器官、肿瘤负荷较大以及病情迅速进展时，是比较公认的考虑启动靶向治疗的指征；而对于无症状的、肿瘤负荷较低但是进展迅速或者肿瘤负荷较大但进展缓慢的RAIR-DTC患者，是否应该尽早启动靶向治疗目前尚存在争议。
目前仍缺乏关于靶向治疗启动时机的直接临床证据，但关键临床研究的探索性分析以及一些真实世界的研究结果为回答这一临床问题提供了一定的线索。
SELECT研究是一项探索仑伐替尼治疗RAIR-DTC的疗效与安全性的全球多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床试验。研究探索性的比较了从随机化即开始接受仑伐替尼治疗的患者与先接受安慰剂治疗、进展后再接受仑伐替尼治疗患者的客观缓解率(ORR)以及无进展生存期(PFS)。结果显示，开始即接受仑伐替尼治疗的患者的ORR为64.8%，中位PFS为18.3个月，而先接受安慰剂治疗，进展后再接受仑伐替尼治疗的患者ORR为52.3%，中位PFS为10.1个月。
图2 SELECT研究的探索性分析
在针对SELECT研究的另外一项探索性分析中，研究者将仑伐替尼组的患者按照上一次疾病进展到随机化的时间进行了分组。其中上次疾病进展至随机化 <3 个月患者的中位PFS为18.7个月，而上次疾病进展至随机化 ≥3 个月患者的中位PFS为16.6个月。从这两个探索性分析的数值上看，似乎及时启用仑伐替尼能获得更高的ORR以及更长的PFS。
此外，SELECT研究的亚组分析显示，肿瘤负荷低、转移灶少的患者接受仑伐替尼治疗后PFS获益更佳；同时肿瘤负荷低、不伴有肝及脑转移、ECOG评分更低的患者，仑伐替尼治疗的缓解持续时间（DOR）也更长。在关于索拉非尼的多项真实世界研究中也观察到了相似的结果，对于无疾病相关症状、仅肺转移以及ECOG评分较低的RAIR-DTC患者，索拉非尼治疗有望得到较好的PFS及OS获益。
这些结果似乎都指向在相对更早的疾病阶段及时启用靶向治疗，可能会获得更好的药物治疗效果。
需要注意的是，以上数据并非靶向治疗启动时机的充分循证依据，因此，临床实践中还是应该基于患者的临床情况，充分评估靶向治疗可能给患者带来的临床获益及不良反应风险，并在充分沟通理解的前提下结合患者的自身意愿，遵循权衡利弊的基本原则做出个体化的靶向治疗决策。
兼顾疗效与安全：靶向药物选择的考量
索拉非尼和仑伐替尼是全球范围内仅有的两个获批了RAIR-DTC的适应证的MKI药物，其适应证均为进展性的局部晚期或转移性RAIR-DTC。
两个药物在III期临床研究中所呈现的疗效以及安全性均存在一定的差异，但目前尚无两者头对头的对比研究。
研究显示，仑伐替尼在其它靶向药物治疗失败后使用，其PFS要短于作为首选使用(15.1个月对18.7个月)；而索拉非尼作为首选或次选药物，其ORR和PFS获益比较接近。另外，如首选使用仑伐替尼，疾病进展后换用其它靶向药物，仍可进一步给患者带来控制疾病进展的获益。故在临床可及（如适应证获批等）的前提下，启动靶向治疗时可优先选择更强效的仑伐替尼。
图3 SELECT研究中仑伐替尼首选或次选应用的PFS
选择靶向药物时，应在有经验的诊疗团队精准评估患者病情的基础上，充分考虑不同种类药物疗效及安全性的差异，同时要结合患者既往治疗史及反应、合并症情况以及依从性等因素进行综合考量。此外，依据肿瘤分子特征指导用药选择及评估预后目前尚无明确的证据，而患者个体化的临床病理特征对预估患者靶向治疗的获益有一定的指导价值。
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